Tesis profesional presentada por Sandra Luz Gallegos Miranda

Licenciatura en Ciencias Farmacéuticas. Departamento de Química y Biología. Escuela de Ciencias, Universidad de las Américas Puebla.

Jurado Calificador

Presidente: Dr. José Luis Sánchez Salas
Vocal y Director: Dr. Solon Javier Garcés Eisele
Secretario: Dra. Laura Verónica Plá

Cholula, Puebla, México a 17 de mayo de 2005.

Resumen

El factor XI de la coagulación es el zimógeno de una serín proteasa que se sintetiza en el hígado en forma de homodímero. Se activa por un corte proteolítico en la Arg 369 y participa en la ruta intrínseca de la fase fluida de la hemostasia.

La deficiencia del factor XI, provoca hemofilia tipo C, que se transmite como rasgo autosomal recesivo a diferencia de las hemofilias A y B y es menos agresiva que las mismas.

El gen humano que codifica este factor se localiza en el cromosoma 4 (4q35). Consta de 15 exones y 14 intrones. Se tienen estudios de diversas mutaciones en este gen que provocan la deficiencia del factor. Éstas provocan que la proteína no se pliegue correctamente y pierda actividad o que el producto proteíco este truncado y sea no funcional.

La deficiencia de factor XI tiene una alta incidencia en la población judía Ashkenazi de Europa oriental y es bastante rara para el resto de la población mundial. Hasta hace poco, no se tenían reportes de este padecimiento en México, pero en el año 2000, se identificó una familia mexicana con deficiencia del factor XI. El propósito, presentaba una actividad de factor XI de 7.3%, mientas que el resto de la familia de entre 50 y 60%.

Mediante análisis heteroduplex, se identificó una mutación en el exon 14, el cual codifica para el dominio catalítico de la proteína cuya función es activar al factor IX para continuar con la cascada de coagulación. Mediante secuenciación, se probó que la mutación encontrada era un cambio de G por C no reportado hasta el momento. Casi al mismo tiempo, de manera independiente, se detectó la misma mutación en una familia portuguesa con deficiencia de factor XI. La mutación se denominó K518N.

Dada la rareza de la mutación y el hecho de que solo ha sido encontrada en dos familias en el mundo, se decidió determinar si el origen de la mutación en ambas familias es el mismo o distinto, para lo que se realizó un análisis de haplotipos.

Se descubrió que los integrantes que presentan la mutación K518N en ambas familias, presentan un mismo haplotipo relacionado a la mutación, por lo que se puede concluir que la mutación tiene un mismo origen.

Índice de contenido

Agradecimientos y Dedicatorias (archivo pdf, 15 kb)

Capítulo 1. Introducción (archivo pdf, 347 kb)

  • 1.1 El Sistema de Coagulación
  • 1.2 Factor XI

Capítulo 2. Objetivos (archivo pdf, 26 kb)

  • 2.1 Objetivo General
  • 2.2 Objetivos Específicos

Capítulo 3. Materiales y Métodos (archivo pdf, 119 kb)

  • 3.1 Muestras de DNA
  • 3.2 Solución para Geles de MDE
  • 3.3 Amplificación por PCR
  • 3.4 RFLP?s (Restriction Fragment Length Polymorphisms)
  • 3.5 Análisis Heteroduplex
  • 3.6 Análisis de STR?s

Capítulo 4. Resultados (archivo pdf, 1 mb)

  • 4.1 Transversión AC en Intrón A
  • 4.2 Repeticiones de Dinucleótidos CA8-13en In
  • 4.3 RFLP en Intrón E
  • 4.4 RFLP en Exón 5
  • 4.5 RFLP en Exón 8

Capítulo 5. Discusión (archivo pdf, 217 kb)

Capítulo 6. Conclusiones (archivo pdf, 18 kb)

Referencias (archivo pdf, 33 kb)

Gallegos Miranda, S. L. 2005. Determinación de la Relación en el Origen de la Mutación K518N entre una Familia Mexicana y una Portuguesa con Deficiencia de Factor XI de Coagulación. Tesis Licenciatura. Ciencias Farmacéuticas. Departamento de Química y Biología, Escuela de Ciencias, Universidad de las Américas Puebla. Mayo. Derechos Reservados © 2005.