Rogelio Ángel Araujo Memije Isaac Federico Soria Cedillo

Resumen

En el presente trabajo se generó un modelo computacional que relaciona de manera cuantitativa la actividad biológica con la estructura química de las moléculas, llamado en inglés Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR). Las moléculas son inhibidores de la proteína cinasa activada por mitógenos p38? (MAPk) a partir del modelo 1A9U. Dicha proteína, activada por mitógenos, está involucrada en reacciones en cascada de los procesos inflamatorios dando como consecuencia dolor o inflamación. El SB203580 es un inhibidor en desarrollo de la MAPk p38? el cual se ha detectado su toxicidad y eso ha motivado a un aumento en la elaboración de otros inhibidores derivados del mismo para que puedan ser candidatos a utilizarse con fines terapéuticos antiinflamatorios.

El programa computacional Molecular Operating Environment (MOE), nos permite construir las estructuras de los inhibidores tridimensionalmente y elaborar un modelo QSAR utilizando las diferentes características fisicoquímicas y estructurales de los ligandos inhibidores y del farmacóforo, para establecer una relación de las propiedades de los inhibidores con su actividad biológica y de esa forma evaluar el espacio fisicoquímico de la proteína MAPk p38?.

Este trabajo ofrece como resultado un estudio cuantitativo estructura-actividad (QSAR) de 40 ligandos inhibidores utilizados con una ecuación que es un modelo predictivo de los valores de pIC50 (-logaritmo de la concentración inhibitoria 50) de otros ligandos que pudieran desarrollarse (QSAR). Además de un breve análisis del farmacóforo por medio de la realización de un estudio estructura-actividad (SAR) para generar un modelo 3D.

En conclusión se muestran las características estructurales que deben tener los ligandos para que presenten actividad inhibidora de la MAPk p38? y el valor de pIC50 obtenido al usar la ecuación necesaria para la inhibición. Se puede realizar una selección de un gran número de moléculas para determinar la viabilidad para que presenten una actividad inhibidora lo que reduce la cantidad de ligandos a sintetizarse y probarse mediante ensayos in vitro e in vivo. En el futuro la aplicación de este modelo reduce tiempo y costos para las industrias y los laboratorios farmacéuticos.

Palabras Claves: QSAR, MAPk p38?, SB203580, 1A9U, Docking, MOE, ADT, SAR, Farmacóforo, Herramientas in silico, Química Farmacéutica Computacional, Estadística, Fisicqocuímica, Modelamiento Molecular, Desarrollo de Nuevos Fármacos.

Índice de contenido

Portada (archivo pdf, 164 kb)

Índices (archivo pdf, 350 kb)

Abreviaturas (archivo pdf, 292 kb)

Capítulo 1. Introducción (archivo pdf, 337 kb)

Capítulo 2. Objetivos (archivo pdf, 142 kb)

Capítulo 3. Antecedentes (archivo pdf, 1 mb)

Capítulo 4. Metodología (archivo pdf, 860 kb)

Capítulo 5. Resultados (archivo pdf, 1 mb)

Capítulo 6. Discusión (archivo pdf, 715 kb)

Capítulo 7. Conclusiones (archivo pdf, 191 kb)

Referencias (archivo pdf, 337 kb)

Anexo 1. Tabla con Estructuras Bidimensionales de los Ligandos Empleados en el Estudio y su Valor de pIC50 (archivo pdf, 554 kb)

Anexo 2. Tabla con Estructuras Tridimensionales de los Ligandos Dentro del Sitio de Unión de la MAPk p38? (archivo pdf, 2 mb)

Anexo 3. Tabla con Valores de los 13 Descriptores Elegidos para los 39 Ligandos del Modelo Predictivo (archivo pdf, 313 kb)

Anexo 4. Tabla con Valores de pIC50 Obtenida Experimentalmente por Investigadores de la Facultad de Farmacia de l a Universidad de Tübingen, los Valores de Calculados de pIC50 y los Valores Z para os 39 Ligandos Incluidos en el Modelo (archivo pdf, 176 kb)

Anexo 5. Reporte MOE de la Ecuación Lineal Realizada Considerando a los 43 Ligandos (archivo pdf, 145 kb)

Araujo Memije, R. A., Soria Cedillo, I. F. 2006. Evaluación computacional de la MAPk P38α y sus ligandos como inhibidores del modelo 1A9U utilizando herramientas In Silico. Tesis Licenciatura. Ciencias Farmacéuticas. Departamento de Ciencias Químico-Biológicas, Escuela de Ingeniería y Ciencias, Universidad de las Américas Puebla. Mayo. Derechos Reservados © 2006.